Projekta nosaukums: Ar G-proteīnu saistītos receptorus kodējošajos gēnos atrasto mutāciju funkcionālā raksturošana un jaunu GPCR ligandu meklējumi
Projekta identifikācijas Nr.: lzp-2025/1-0507
Projekta izpildes termiņš: 2026. gada 1. janvāris – 2028. gada 31. decembris
Projekta kopējais finansējums: 300 000,00 EUR
Projekta zinātniskais vadītājs: Dr. biol. Dāvids Fridmanis
Projekta kopsavilkums:
GPCR ir viena no lielākajām membrānas proteīnu saimēm. Šo molekulu galvenais uzdevums ir signālu uztvere ārpus šūnas un tā pārnese uz šūnas iekšpusi. GPCRi piedalās visdažādāko fizioloģisko procesu regulācijā. Tādēļ mutācijas tos kodējošajos gēnos izraisa dažādas iedzimtas saslimšanas un tie ir vieni no visintensīvāk pētītajiem zāļu mērķiem. Neskatoties uz būtisko lomu un lielo interesi daudziem GPCR joprojām nav zināms ligands.
Nesenie izrāvieni tehnoloģiju attīstībā ir būtiski izmainījuši vispārējo ainu pētniecībā, novirzot fokusu no funkcionāliem pētījumiem uz lielapjoma datu ieguvi un analīzi. Šo pētījumu rezultātā ir identificēts liels skaits jaunu mutāciju GPCR kodējošos gēnos, kuru ietekme uz slimību norisi vēl ar vien ir neskaidra, jo trūkst datu no funkcionāliem pētījumiem.
Vienā no mūsu īstenotajiem projektiem tika izstrādāta uz humanizēta rauga balstīta GPCR peptīdu ligandu identifikācijas sistēma. To pielietojot praksē mēs atklājām jaunu allosterisku MC4R modulatoru, kā arī veicām ascīdijas OXR līdzīgā receptora deorfanizācijāciju. Tomēr pētījumā tika secināts, ka sistēma ir praktiski pielietojama tikai īsu farmakoforu meklējumiem, bet paplašinot testējamo randomizēto peptīdu telpu sistēmas pielietojamība būtiski uzlabotos un tā kļūtu praktiski pielietojam arī garāku farmakaforu meklējumos.
Tāpēc šī projekta vispārējais mērķis ir veikt nesen atklāto GPCR mutāciju funkcionālo raksturošanu un izmantot izveidoto sistēmu orfāno cilvēka receptoru ligandu meklējumus.
Informācija publicēta 05.01.2026.
Projekta progress:
- gada 1. janvāris – 2026. gada 31. marts
Saskaņā ar plānu projekta sākotnējie posmi tika veltīti dažādiem sagatavošanās darbiem. Tādējādi otrās darba paketes ietvaros tika pasūtīta izvēlēto receptoru kodējošo sekvenču sintēze, tika veikta nejaušu peptīdu bibliotēku kodējošu oligonukleotīdu dizains un uzsākts darbs pie nejaušo peptīdu bibliotēkas ekspresijas plazmīdas izveides. Savukārt, trešās darba paketes ietvaros melanokortīna 4. tipa receptora kodējošajā secībā tika ieviestas pirmās 14 ģenētiskās analīzes pētījumos identificētas mutācijas. Šie receptori pašlaik tiek ekspresēti zīdītāju šūnās un ir uzsākta to funkcionālā raksturošana. Projekta īstenošanas turpmākajos posmos mēs uzsāksim pirmos ligandu atlases eksperimentus izvēlētajiem orfānajiem receptoriem, turpināsim darbu pie pirmo 14 receptoru funkcionālās raksturošanas un izveidosim nākamo mutēto receptoru partiju.
Informācija publicēta 31.03.2026.